2003年，人(ren)類基(ji)因(yin)組測(ce)序(xu)完(wan)成(cheng)，人體(ti)2.5萬(wan)個(ge)基因、30億個堿(jian)基對(dui)的(de)秘(mi)密被(bei)揭(jie)開。該(gai)項(xiang)目(mu)曆(li)時(shi)13年，耗資(zi)30億(yi)美(mei)元。

2020年，每(mei)個人都可以(yi)選擇為(wei)自(zi)己(ji)進行全基因組測序，成本(ben)僅(jin)為500美元。這得益(yi)於17年間(jian)高通(tong)量(liang)測序技(ji)術的飛(fei)速推(tui)進。

技術(shu)爆炸、成本降(jiang)低(di)，這(zhe)讓(rang)一名(ming)早(zao)期參(can)與高通量測序技術開發的團(tuan)隊(dui)成員(yuan)開始思(si)考(kao)下遊應用，“如(ru)果高通量測序技術繼續往前發(fa)展的話，推動(dong)力將來(lai)自終端應(ying)用(yong)，而(er)非局限在(zai)科(ke)研(yan)的領(ling)域裏。隻有通過各家公(gong)司在應用端的競(jing)爭，才能(neng)真(zhen)正(zheng)把(ba)這個產業(ye)做起來。”

這名成員就(jiu)是(shi)芭乐app下载污免费下载基因總經理周(zhou)代星(xing)，2010年(nian)，他(ta)歸國與高揚(yang)、侯穎(ying)一(yi)同創立芭乐app下载污免费下载基因，聚焦(jiao)無(wu)創產(chan)篩(shai)業務。之(zhi)後，這家(jia)公司一舉成為基因檢測行業的龍頭(tou)，並(bing)於2017年(nian)在A股上市，目前(qian)市(shi)值已(yi)超過(guo)200億元(yuan)。

一管血(xue)，六道(dao)難關(guan)

高通量測序技術如何(he)在臨床落(luo)地(di)？答(da)案(an)就在一管血裏。

2007年，周代星陪(pei)同太(tai)太去(qu)做產檢，當時產婦普遍(bian)采(cai)取(qu)“唐篩”這種(zhong)方(fang)法(fa)檢查(cha)唐氏綜合征等重大出生缺陷疾病，但是誤(wu)判(pan)率和(he)漏(lou)檢率相對高(gao)。假(jia)如一名產婦(fu)通過唐篩發現(xian)問(wen)題，她(ta)還(hai)需要采取羊(yang)水(shui)穿刺(ci)這種侵入型(xing)手(shou)段得(de)到更精準(zhun)的檢(jian)查結(jie)果。對於每一位產婦來說(shuo)，羊水穿刺並非(fei)一個安(an)全(quan)的選擇，可(ke)能導(dao)致宮(gong)內(nei)感染和胎(tai)兒(er)流產。

可否(fou)通過抽(chou)一管產婦的外周血，即可檢測出(chu)胎兒的遊離DNA，從(cong)而實現安全、快速(su)、準確的產前篩查？

“這個技術成功(gong)實(shi)施的前提是當(dang)時整個人類(lei)基因組(zu)序列(lie)已經(jing)解碼(ma)，難(nan)度(du)則在於(yu)母(mu)親(qin)外周血中胎兒的遊(you)離DNA含(han)量很(hen)低，如果(guo)要(yao)精(jing)準判斷(duan)胎兒是否患有(you)染色(se)體疾病，隻(zhi)有非常龐大(da)的DNA檢測數據量做基礎(chu)才能做得到。”因此，周代(dai)星判斷，這十分(fen)適(shi)合高通量測序技術落地的領域(yu)，也是一片(pian)真正的藍海。

這個領域就是無創DNA產前檢測（NIPT），也叫無創產篩。2007年前後(hou)，周代星和香港盧(lu)煜(yu)明教授(shou)開(kai)始思考和設計(ji)NIPT的方案，不久後，他們(men)在實驗室(shi)裏完成了(le)NIPT試(shi)驗(yan)，試(shi)驗(yan)結果與臨床診斷完全一致性。2008年，盧煜明(ming)教(jiao)授發表(biao)了關於用母體血液進(jin)行胎兒遺傳(chuan)病基因檢測的論(lun)文(wen)。這一小(xiao)步(bu)的成功讓周代星看到(dao)了NIPT的臨床可能性(xing)，因此，決心(xin)創(chuang)立(li)芭乐app下载污免费下载基因。

當時，無創產篩是一個無人涉(she)足的領域。一位工商管(guan)理(li)專業的朋(peng)友(you)曾勸(quan)阻過周代星，認(ren)為公司(si)失(shi)敗(bai)的可能性為99%，並為他指(zhi)出了六道難關，從技術到資本，關關難過。“現在來看(kan)這個朋友說的太對了，每一道關我真的都(dou)遇(yu)到了。”周代星回憶(yi)。

第(di)一關是技術。雖然(ran)已經在實驗室裏得到了驗證(zheng)，但真正能不能用在真實世界(jie)裏(li)還很難說。

第二關是產品。技術實現了，產品(pin)的成本能不(bu)能降下來，用戶(hu)是否能負(fu)擔(dan)，要打(da)一個問號(hao)。

第三關是審(shen)批。當時藥監局從未審批過類似的產品，以前審批(pi)的都是檢測單(dan)一基因位(wei)點(dian)的產品，這個位點明確對應某種藥(yao)品，或(huo)者揭示了某(mou)個臨床應用。現在要做全基因組的檢測，再通過統計的方法去計算(suan)胎兒的患病幾率，要說服(fu)藥監(jian)局審批難度會(hui)非常大。

第四(si)關是入院(yuan)。大家普遍的觀念(nian)是要做胎兒的檢測，一定要從子宮裏麵(mian)取樣(yang)。現在直(zhi)接抽一管孕婦的血就能進行(xing)篩查，醫(yi)院、用戶都不會相(xiang)信(xin)，需(xu)要經曆漫長(zhang)的市場(chang)教育。

第五(wu)關是資本。以前從未有人投過無創產篩項目。僅有好(hao)的技術，缺乏投資者(zhe)，公司也難以生(sheng)存。

第六關是競爭。當無創產篩在中(zhong)國(guo)得到認可時，會有無數後來者複製這個模式(shi)，迅速湧入市場，公司將麵臨激(ji)烈(lie)競爭(zheng)。

這六道難關全部(bu)說中，芭乐app下载污免费下载基因花(hua)費(fei)5年時間將其一一克服。

芭乐app下载污免费下载基因成立半年，技術順利落地，並保持(chi)了穩(wen)定的靈(ling)敏(min)度與特(te)異性。還有一個非常重要的原(yuan)因是操(cao)作(zuo)簡單。“內部測試的時候(hou)，芭乐APP下载音乐网站有一個原則，就是讓標(biao)準化的操作盡可能簡單，沒(mei)有專業背(bei)景知識(shi)的普通人經過一星期的培(pei)訓(xun)後，就有能力(li)勝任。”周代星說。

隨後，憑(ping)借著成熟的技術與產品，芭乐app下载污免费下载基因順利(li)拿到了君(jun)聯(lian)資本的融資。推廣團隊開始一家一家醫院去談(tan)合(he)作，但卻被一些醫院的院長認為是騙(pian)子(zi)。“有的院長直接(jie)說，這就是一個騙人的東西。胎兒DNA穿(chuan)不透(tou)胎盤，進不了血液。後來他理解了芭乐APP下载音乐网站的技術原理，也(ye)認可了芭乐APP下载音乐网站的產品，現在芭乐APP下载音乐网站成為了很好的朋友。”周代星說。

在這個過程中，隨著高通量測序技術飛速發展(zhan)、樣本量逐(zhu)漸(jian)擴(kuo)大，無創產篩的價格(ge)也不斷下調(diao)。從2011年的6800元，到3500元，再(zai)到2500-3000元，現在，全國的平均(jun)價(jia)格是1500元/次。

一次叫(jiao)停，兩條路徑

2013-2014年，看到了芭乐app下载污免费下载基因的成功，資本敏銳(rui)嗅到了商機(ji)，開始瘋狂(kuang)湧(yong)入無創產篩這條(tiao)賽(sai)道。

與一步步走(zou)過前瞻(zhan)性臨(lin)床實驗、回顧性臨床實驗，並與大型醫院合作的正規公司不同，新(xin)興的一批公司熱衷於迅速搶(qiang)占市場，導致出現假陰(yin)性、假陽性問題(ti)，投(tou)訴(su)高發。

行業亂(luan)象觸(chu)動了監管層，過熱的基因檢測行業被突(tu)然按(an)下暫停鍵(jian)。

2014年2月(yue)9日，原國家食藥監總(zong)局(ju)和原國家衛計委聯合下發了《關於加強(qiang)臨床使用基因測序相關產品和技術管理的通知(zhi)》，要求(qiu)包(bao)括無創產篩在內的所(suo)有醫療(liao)技術需要應用的檢測儀器(qi)、診斷試劑(ji)和相關醫用軟(ruan)件(jian)等(deng)產品，需經食(shi)品藥品監管部門審批注冊(ce)，並經衛(wei)生計生行政部門(men)批準技術準入(ru)方可應用。已經應用的，必(bi)須(xu)立即停止。

此後，基因檢測行業開始(shi)經曆長達一年的洗(xi)牌期(qi)。要想合規(gui)，有兩種路徑(jing)，一是與國家指定的試點醫療機構合作檢測；二是積(ji)極向(xiang)藥監局申報檢測產品，拿(na)證入院。

2015年1月，原衛計委(wei)婦幼保健(jian)服務(wu)司發布了《關於產前診斷機構開展高通量基因測序產前篩查與診斷臨床應用試點工(gong)作的通知》，審批通過了109家醫療機構開展高通量基因測序產前篩查與診斷（NIPT）臨床試點。芭乐app下载污免费下载基因與其(qi)中大部分進行了合作。“這類似(shi)於國外的LDT（自建(jian)實驗室）模(mo)式，但(dan)是局限在這一部分可以監管到的實驗室進行。”周代星說。

同樣是在2015年初，芭乐app下载污免费下载基因生產的基因測序儀(yi)（NextSeq CN500）以及(ji)胎兒染色體非整倍(bei)體（T13/T18/T21）檢測試劑盒（可逆末(mo)端終止測序法）醫療器械產品獲(huo)批上市。

在周代星看來，這兩種模式分別要對應不同的項目，“試點單位適合展開一些(xie)新項目，比如腫瘤(liu)早篩。腫瘤早篩要走到藥監局獲批，至(zhi)少(shao)需要三年的時間，沒有收(shou)入企業很難存活到那個時候。所以需要一個機製，讓這些企業在創新的過程(cheng)中能活著(zhu)往(wang)前走。我認為試點單位可以起(qi)到這樣一個作用。”

另一方麵，產品拿證模式適合成熟項目。“對於成熟的項目，嚴格的監管與規範(fan)非常(chang)關鍵。比(bi)如無創產篩，就應該通過藥監局的產品製(zhi)來把它規範化(hua)，保障(zhang)終端客戶的權益不受損(sun)害(hai)。”周代星說，“這兩(liang)條路(lu)結合，新產品才(cai)能出來，成熟的產品也能夠(gou)規範。未來，可以將試點單位名單進一步擴大，鼓勵(li)更多(duo)的醫院去做，因為這些醫院受到統(tong)一監管，也有規範流程，他們不會亂來。”

一手產篩，一手早篩

業內的一組數據顯示(shi)，2019年，全國無創產篩樣本量達到400萬份。而按照國家統計局公布(bu)的數據(ju)，出生人口(kou)為1465萬人。孕(yun)婦數(shu)量在此(ci)基礎上(shang)會上調15%-20%，為1600萬人左(zuo)右(you)。

也就是說，去年無創產篩的市場覆蓋率(lv)為25%左右，未來仍(reng)有一定(ding)增長空(kong)間。周代星認為，當成本進一步下降，無創產篩的市場覆(fu)蓋率有望(wang)達(da)到80%-90%。

因此，芭乐app下载污免费下载基因將(jiang)堅守(shou)無創產篩這塊核心業務，並不斷升級(ji)產品，積極研發檢測病種更多的NIPT Plus。“原來的無創產篩隻解(jie)決(jue)三(san)個疾(ji)病(bing)，T21、T18、T13。數據顯(xian)示，每1000個人裏麵大概有15個人會出現遺(yi)傳性的疾病，所以芭乐APP下载音乐网站不能隻停留在解決這三種疾病上麵，應該把更多的疾病覆蓋(gai)在內，這就是芭乐APP下载音乐网站所謂(wei)的NIPT Plus的項目。”周代星說，這不僅能夠幫(bang)助(zhu)產婦控(kong)製風險(xian)，也能讓公司獲得比較好的收益，是今後的一條必經之路。

與此同時，芭乐app下载污免费下载基因也在深耕一個新領域，那就是腫(zhong)瘤的全程檢測，尤(you)其是腫瘤早篩。

腫瘤早篩的理念與無創產篩非常相似，無創產篩是在母親的外周血裏麵發現胎兒的異(yi)常，腫瘤早篩是在患(huan)者的外周血裏檢測出早期腫瘤的生物標誌(zhi)物。也是一個非常適合高通量測序技術落地的臨床項目。

周代星認為，腫瘤早篩是基因測序技術非常關鍵的一個應用，全球(qiu)都在努力突破(po)，“以一位肺(fei)癌(ai)患者為例，在腫瘤1~2期查出來的話(hua)，病人治(zhi)愈(yu)的可能性是70%，在3~4期查出來，治愈的可能性隻有30%。如果能夠觀察到早期腫瘤，成本遠低於晚(wan)期的治療。”

這十(shi)分契(qi)合國家政策的大方向。2019年7月，《健康中國行動（2019-2030年）》等相關文件出台，國家提出要圍(wei)繞(rao)疾病預(yu)防(fang)和健康促(cu)進兩大核(he)心，促進以治病為中心向以人民(min)健康(kang)為中心轉變。

但是，周代星坦言(yan)，腫瘤早篩要比無創產篩更(geng)難。無創產篩是篩查先(xian)天的遺傳疾病，腫瘤則(ze)是後天基因變(bian)異導致的，因此更加複(fu)雜。

目前，芭乐app下载污免费下载基因的參股(gu)子公司和瑞基因正在研發肝癌早篩檢測產品，能做到比現有診斷金(jin)標準提(ti)前6-12個月篩查出極早期肝癌患者，有望讓患者的5年生存(cun)率提高5倍以上。該產品預計在2020年底-2021年初落地和申報注(zhu)冊，獲批前將以試點單位模式開展業務，國信證券研究(jiu)報告(gao)預測，長期市場潛(qian)在空間為450億。

10年風(feng)雨，芭乐app下载污免费下载基因突破六道難關，成功把高通量測序技術帶到臨床，並占(zhan)據穩定的無創產篩市場份(fen)額。如今，芭乐app下载污免费下载基因一手堅(jian)守核心業務，不斷升級產品，一手深(shen)耕腫瘤早篩，搶占藍海。

而在不遠的將來，基因測序技術必將更深刻地影響芭乐APP下载音乐网站每一個人的生活(huo)。周代星這樣總結芭乐app下载污免费下载基因的過去與未來：“10年風雨(yu)同(tong)舟，百年大業共行”，他們的故(gu)事才剛(gang)剛開始。

本文轉(zhuan)載(zai)自《華夏(xia)時報(bao)》